Esta serie no es para los de estómago delicado; contiene gore gráfico, mucho derramamiento de sangre, consumo de sustancias, abuso a menores, entre otras cosas. Los géneros más predominantes son: drama, misterio, sobrenatural y terror; aunque algunas de las subtramas son escolar y romance.

El primer capítulo se emitió en el año 2005 y terminó en 2006, con 50 capítulos; existen tres mangas que se posicionan en distintos aspectos y tiempos de la historia de Blood+, todos editados en distintas publicaciones de la editorial Kadokawa Shoten y realizados por distintos autores; hay dos videojuegos, una película live action y una secuela de nombre Blood-C.

El primer capítulo comienza con una escena bélica y sumamente sangrienta, aviones militares sobrevolando, soldados disparando a discreción, múltiples cuerpos de civiles tirados en charcos de su propia sangre mientras una aldea arde en el fondo y monstruos horribles masacrando a todo lo que se mueva. Bengalas iluminando la oscuridad y, repentinamente, una mujer samurái se abre paso por el campo, cortando y mutilando a los monstruos y a los civiles restantes, matando indiscriminadamente; el ejército, en un intento de detener a esta mujer, comienza a arremeter contra ella, pero esto resulta en ahora ser ellos las víctimas de su ira. La escena termina con la mujer, cuyos ojos brillan con un color carmín, frente al ejército de monstruos que estaba mutilando anteriormente.

La historia se centra en Saya Otonashi, una chica de preparatoria que no tiene recuerdos de más de 1 año; ella vive con su familia adoptiva: su padre, George, su hermano mayor, Kai, y su hermano menor, Riku.

Saya vive contenta con una vida pacífica hasta que en las noticias anuncian un asesino en serie en una prefectura vecina. Esto en sí no la preocupa demasiado, pero al ver la movilización de un avión de guerra, un sentimiento de déjà vu se apodera de ella.

Por razones de salud, tiene que ir al hospital a recibir su transfusión de sangre mensual; de regreso a su casa, escucha a un chelista, con una mano totalmente vendada, tocar una bella melodía en medio de la calle; cerrando los ojos para disfrutar la música, empieza a tener una visión en primera persona donde corre por un pasillo de piedra, vestida con un vestido de época y una pesada llave en mano hasta llegar a una puerta con un candado, el cual abre, y en ese momento, presa del miedo, grita que no la abra, pero es entonces que regresa al presente, dándose cuenta de que no era real, sale corriendo, avergonzada.

De lo que no se da cuenta es cómo el chelista fija su mirada en ella.

Llegando a su casa, se da cuenta de que tiene que volver corriendo a la escuela por sus tenis; al llegar, habiendo traspasado la cerca, se topa con el chelista de antes, quien sostiene un cuchillo en su mano y Saya, aterrada, huye despavorida, chocando contra un profesor. Juntos se devuelven a investigar, pero el hombre ya no está; y, cuando bajan la guardia, una mano gigante atrapa al profesor y lo sube, sonidos de huesos rompiéndose suenan y luego el cuerpo sin vida cae, el cuello torcido y sin sangre.

Intentando escapar, Saya recibe tres ataques del monstruo: un gruñido que le lastima los oídos, y que es monitoreado por el ejército, y dos golpes. En medio de la persecución dentro del edificio escolar, se encuentra de frente con el hombre de antes quien la protege, pelea contra el monstruo después de ganar un par de segundos la aleja del peligro cargándola mientras corre a una velocidad y con una agilidad inhumana.

-Esa cosa, dando golpes por aquí.. ¿Qué es?
-Un quiropteran[…], una bestia que vive bebiendo sangre.

Para derrotar al quiróptero, el joven se retira la venda, demostrando que él también es uno de ellos, y se corta la palma de la mano con una katana, que mantenía escondida en el estuche de su cello, e intenta darle de su sangre a Saya quien, aterrada y asqueada, lo esquiva, pidiéndole que pare. En ese momento el quiróptero los encuentra y el caballero se lanza sobre Saya, ambos cayendo al suelo donde aprovecha para inmovilizarla y darle a beber su sangre con un beso.

Es en ese momento que decenas de recuerdos vienen a la mente de Saya, la masacre del inicio, recuerdos con quien tiene al frente y, por último, la fatídica escena en el viejo castillo.